丝状真菌在青霉素等药物生产中具有独特的优势，然而，丝状真菌的合成生物学研究仍处于起始阶段。主要原因是缺乏对于代谢产物产生逻辑的理解以及相应的开发方法。定量测量多细胞物种（如丝状真菌）的基因时序表达非常困难，丝状真菌合成生物学系统的开发和代谢产物的精确控制仍是一个相对新兴的研究领域。

2024年10月27日，中国科学院微生物研究所尹文兵研究团队和北京大学定量生物学中心罗春雄研究团队合作在Advanced Science在线发表题为“Quantitative Characterization of Gene Regulatory Circuits Associated with Fungal Secondary Metabolism to Discover Novel Natural Products”的研究论文，报道了一种创新、高度准确和可靠的丝状真菌调控基因的定量表征与应用方法。该方法基于微流控平台的定制化创新、数学模型的整合以及多细胞丝状真菌的单细胞化控制。利用这一方法，不仅克服了多细胞丝状真菌基因表达定量的难题，而且实现了真菌重要代谢产物柄曲霉毒素和黑色素基因调控回路（gene regulatory circuits, GRC）的动态定量表征。该方法能够很好的应用于药物的控制生产，如免疫抑制剂霉酚酸（mycophenolic acid）和杀虫药物白僵菌素（beauvericin）的合成。而且还通过定量表征的元件，重构超过10个合成基因的多硫代二酮哌嗪类化合物的基因簇，成功获得新颖天然产物。

中国科学院微生物研究研究所徐新然助理研究员、北京大学物理学院孙燕红博士和中国科学院微生物研究所张安心博士研究生为论文共同第一作者，中国科学院微生物研究所尹文兵研究员和北京大学罗春雄教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和中国科学院等相关项目的经费支持。

图1 基因调控回路的选择、定量和应用