新药研发如何才能更快地开花结果，推进创新疗法问世？这是医药行业每一名从业者都会关注的话题。近期，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章向我们揭示了背后的关键——人类遗传学证据。

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文章开头提到，在2021年，美国FDA旗下的药物评价和研究中心（CDER）一共批准了50款创新药。药明康德内容团队的总结中曾指出，从历史数据上看，这一数字雄踞近二十年的第三位。事实上，这也延续了2017年以来的新药井喷趋势——2017到2021年期间，最多一年有创纪录的59款新药问世，最少一年也有46款新药获批。这250多款创新疗法给全球病患带来了新的希望。

▲2021年，FDA批准的新药数在过去十年里为第三高，点击图片可观看大图（数据来源：公开资料整理，药明康德内容团队制图）

新药井喷的原因是什么呢？研究人员们指出人类遗传学数据的作用不可或缺。早在2015年，一支研究团队就指出，在那些研究较充分的疾病领域，随着临床阶段的增进，作用机理中有遗传学证据直接支持的药物占比也在不断增加——从临床前阶段到获批阶段，这一比例从2.0%激增到8.2%，表明机理上有依据的药物更容易在临床上走到最后。该团队在摘要最后提到，如果能利用这些数据来选择靶点和适应症，应当会对新药的成功开发带来显著影响。

多年过去了，当研究人员们再次回溯FDA获批的新药时，发现这一占比再次出现提升。在2021年获批的50款创新药中，有高达66%（33/50）的新药背后有人类遗传学证据的支持。这指的是在之前的研究中，相应靶点或与靶点结合的其他蛋白质被表明与新药获批的适应症相关。

▲2021年批准的50款新药其作用机理与证据类型，点击图片可观看大图（数据来源：参考资料[1]；药明康德内容团队制图）

研究人员们在文中指出，这一趋势在肿瘤学领域中非常明显，这或许得益于对肿瘤基因组了解的不断加深。具体来看，2021年有四款针对EGFR、KRAS、FGFR2体细胞变异的肺癌或胆管癌疗法获批，其中治疗带有KRAS G12C突变非小细胞肺癌的sotorasib引人关注。这不仅是第一款针对KRAS突变的疗法，还非常特异地针对其中的一种变异，可谓是精准医学的极佳体现。

利用人类遗传学数据对患者进行分层不仅是肿瘤学领域的常见做法，也越来越多地被运用于罕见的孟德尔遗传病上。比如治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的反义寡核苷酸疗法casimersen，针对的就是适合使用外显子45跳跃的策略进行治疗的患者——大约有8%的DMD患者适于这种治疗策略。

▲肿瘤学领域具有人类遗传学证据支持的药物占比更高（数据来源：参考资料[1]；药明康德内容团队制图）

作者们同时指出，人类的遗传学数据并不总是一目了然。以最常被使用的工具之一GWAS为例，在新药发现的过程中，要准确解读GWAS的信号，必须同时结合其他遗传学和功能基因组数据，也需要拥有对于特定疾病的临床知识。文中研究人员们提到治疗慢性肾病的NR3C2拮抗剂finerenone就是典型的案例。GWAS和功能基因组学分析表明NR3C2的一个变异与微量白蛋白尿有关，这正是慢性肾病的早期征兆之一。这个例子也表明倘若能将特定变异与机理进行联系，并评估其临床相关性，可能有助于确定靶点。

另外一个例子则是IFNAR1拮抗剂anifrolumab，它在2021年获批治疗系统性红斑狼疮（SLE）。事实上，并没有遗传学证据直接表明IFNAR1与这一疾病有关联，但IFNAR1还可以与一种叫做TYK2的激酶结合，而后者的一些变异与SLE具有关联性。这个案例也表明，一些非直接的证据也能用于靶点的选择。想要做到这一点，需要我们获取更多关于疾病通路和网络的数据，以真正理解疾病。

在文章的最后，作者们指出尽管遗传学证据未必影响到了所有药物背后的相关决策，但能拥有这些证据，总是能帮助药物研发人员回过头去理解其疗法的效果与安全性，并协助建立起因果关系。随着时间推移，当综合药物的开发成功/失败情况，以及有/无遗传学的证据支持，我们能更全面地理解这一信息对于新药开发成功率的意义。

参考资料：

[1] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3

[2] Nelson, M., Tipney, H., Painter, J. et al. The support of human genetic evidence for approved drug indications. Nat Genet 47, 856–860 (2015). https://doi.org/10.1038/ng.3314

[3] Two-Thirds of 2021 FDA-Approved Drugs Supported with Genetic Data, Retrieved July 8, 2022, from https://www.biospace.com/article/two-thirds-of-2021-fda-approved-drugs-supported-with-genetic-data/