牡丹与芍药同为芍药科、芍药属植物，但秦以前的典籍中，只有芍药而无牡丹的记载。

人们最早是从药用价值认识了牡丹。1972年在今甘肃省武威市柏树乡发现的东汉早期医简中，已用牡丹治疗“血瘀病”的处方。另有秦汉时《神农本草经》称“牡丹味辛寒，一名鹿韭，一名鼠姑，生山谷。”该书是集两汉以来的药物经验谈。以后，唐•韩偓《海山记》记述隋炀帝时（公元605元～618年在位），“辟地周二百里为西苑……诏天下境内所有鸟兽草木驿至京师……易州（今河北易县）进二十箱牡丹”，并记述了牡丹品种名称。宋•郑樵《通志•昆虫草木略》记载：“古今言木芍药，是牡丹。……安期生《服炼法》云：‘芍药有二种，有金芍药，有木芍药。金者，色白多脂；木者，色紫多脉，此则验其根也。’然牡丹亦有木芍药之名，其花可爱如芍药，宿根如木，故得木芍药之名。……牡丹初无名，故依芍药以为名……。”安期生为秦琅琊（今山东临沂人）。由此看来，秦汉之际木芍药和牡丹两个名称几乎同时出现，不过，其中木芍药之名仅延续到唐代。

明•李时珍所著《本草纲目》对牡丹及其别名（如鼠姑、鹿韭、百两金、木芍药、花王等）记述甚详，并对其中一些名称按自己的理解或引用文献作了解释。李时珍说：“牡丹以色丹者为上，虽结子而根上生苗，故谓之牡丹。”又说：“唐人谓之木芍药，以其花似芍药，而宿干似木也。群花品中，以牡丹第一，芍药第二，故世谓牡丹为花王，芍药为花相。”又引苏恭的说法，牡丹“生汉中、剑南。苗似羊桃，夏生白花，秋实圆绿，冬实赤色，凌冬不凋。根似芍药，肉白皮丹。土人谓之百两金，长安谓之吴牡丹者，是真也。”引苏颂的说法：牡丹“今丹、延、青、越、滁、和州山中皆有，但花有黄紫红白数色，此当是山牡丹……”李时珍的《本草纲目》是中国明代重要的药物学著作，他说“牡丹以色丹者为上”，指的应是作为药物的根皮的颜色。有人认为古代将红的颜色说成丹、朱、赤，最初看到牡丹的人，因为它开的是红花，也就叫“丹”，恐为不妥。至于“牡丹”，字义应作雄性解。李时珍说牡丹“虽结子而根上生苗”，“牡”似指其可营养繁殖之意。戴蕃认为“因其花较大，枝干较粗而有力，因此叫牡。《神农本草经》中，有牡桂、牡蛎、牡荆等药，命名原则是一致的。”这也是一家之言。李时珍在《本草纲目》中，对鼠姑、鹿韭作为牡丹别名的含义没有提及，这两个名称在《神农本草经》中已经出现，人们至今亦难解其意。